近日，《Nature Medicine》上发表了一篇题为“11 clinical trials that will shape medicine in 2023”的文章，通过邀请知名研究者点评筛选了2023年值得期待的11项临床试验。
2023年值得期待的11项临床试验
一种有望治疗帕金森病的糖尿病药物——艾塞那肽
Roger Albin：对于纯科学问题和临床实践问题，艾塞那肽治疗帕金森病的 3 期试验是一项非常有吸引力的试验（NCT04232969）。 作为一种已广泛用于老年患者的再利用药物，它具有很大的优势。 如果有一个积极的结果，它就可以以一种非常实用的方式真正应用于临床实践。 该药物有合理的临床前数据和一些有希望的 2 期数据，在帕金森病领域，没有一个动物模型具有真正好的预测有效性，这可能是它所能达到的最好结果。 伦敦大学学院曾于2013年6月在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上发表了艾塞那肽治疗中度帕金森病患者的II期研究结果。结果显示，接受每日2次的艾塞那肽治疗后，患者在第12个月时的MDS-UPDRS评分平均改善2.7分，优于对照组（2.2分）。社区正在寻找明确的结果，无论是正面的还是负面的。 一个明确的积极回应会很好，但一个明确的消极回应实际上同样重要。
Roger Albin 是神经病学教授，也是密歇根大学医学院神经病学系运动障碍诊所的联合主任。
卵巢癌ADC类药物——mirvetuximab soravtansine
罗伯特·科尔曼（Robert L. Coleman）：预计 2023 年在我的领域中最紧迫和最重要的试验结果是来自 ImmunoGen 的 mirvetuximab soravtansine。 该药物于 11 月 14 日获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的加速批准，其依据是一项单臂试验的结果，该试验纳入了 106 名铂耐药卵巢癌患者，这些患者的肿瘤具有高叶酸受体-α 表达，并且 接受过多达三种先前方案的治疗，其中至少一种包括贝伐单抗（Avastin）。详细见：首款FRα-ADC药物突出重围，获FDA加速批准治疗难治性卵巢癌
2022年11月14日，基于III期SORAYA研究的结果mirvetuximab soravtansine（商品名：Elahere）获得FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过1-3种系统治疗方案、叶酸受体α（FRα）阳性、对铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。这是第一款获批用于治疗卵巢癌的抗体偶联药物（ADC），也是继Tisotumab vedotin之后第二款获批用于治疗妇科癌症的ADC。
该药物是一种抗体药物偶联物 (ADC)； 这些药物已经被用于治疗几种实体瘤和液体瘤，但这是第一次用于治疗卵巢癌。 它将与反映临床试验资格所需的肿瘤表达的伴随诊断测试保持一致。 我们预计约三分之一的复发性铂耐药卵巢癌患者具有叶酸受体-α 的高表达。 ADC 领域正在迅速扩大，trastuzumab deruxtecan 于 2022 年 4 月获批用于治疗乳腺癌，但距离新的细胞毒药物获批用于治疗卵巢癌已经过去了很长时间。 在妇科癌症的治疗中，这只是迄今为止批准的第二个 ADC，仅次于 Tisotumab vedotin（2021 年 9 月）用于既往接受过治疗的复发性宫颈癌患者。 现在我们有一个治疗卵巢癌的。 其他几种 ADC 正在开发中，成功批准将为在多种疾病环境中评估新组合的临床试验提供坚实的框架。
2020年10月，华东医药与ImmunoGen达成协议，获得该产品在中国的开发和商业化权益，而ImmunoGen则保留该产品中国以外地区的所有权益。
Robert L. Coleman 是 US oncology Research 的首席科学官。
用于肌营养不良症的 CRISPR–Cas9——GenPHSat
Simone Spuler：肌肉干细胞是唯一可以再生肌肉的细胞。 对于因遗传原因导致肌肉萎缩的遗传性肌营养不良症患者，这些干细胞携带突变，但现在可以使用 CRISPR-Cas9 和其他工具纠正这些突变。 纠正肌肉干细胞意味着可以重建肌肉，这在以前的这些肌营养不良症中是不可能的。
肌营养不良症（MD）是一组肌肉疾病，会导致年轻人和儿童失去行走或呼吸的能力。GenPHSat是德国Charite University开发的一款基因编辑疗法，通过在体外对患者的携带突变的肌肉干细胞进行基因编辑后再将其移植至体内，由此使患者自身肌肉组织可产生正常的肌肉干细胞。肌肉干细胞是唯一可以再生肌肉的细胞。
肌肉萎缩症是一组大约 50 种不同的疾病，这些疾病会导致年轻人和儿童失去行走或呼吸的能力，并在几年内使他们不得不坐轮椅。 我们正在研究能够重建肌肉的校正肌肉干细胞，我们将在一项名为 bASKet 的试验中对此进行测试。 在 bASKet 试验中，有两个主要问题。 首先是关于安全。 我们希望看到患者没有发生任何使疾病恶化的事情，例如编码肿瘤抑制基因的基因被打开。 我们进行了各种临床前安全测试以排除这种可能性。 这些干细胞将制造新的蛋白质，患者的免疫系统可能还没有发现这些蛋白质，因此它可以攻击这种外来蛋白质。 我们会把修复好的细胞以自体的方式注射到患者体内，几个月后检查是否有新的肌肉长出来。 我们要解决的第二个问题是关于临床改善。 这是监管机构要求我们做的事情。 我们希望在我们于 2023 年 6 月和 2023 年 7 月开始治疗患者后的几个月内获得第一批数据。
Simone Spuler 领导实验和临床研究中心的肌学研究小组和肌肉疾病门诊，该中心是由德国柏林的马克斯德尔布吕克中心和 Charité–Universitätsmedizin 联合建立的机构。
接种疫苗的人进行宫颈癌筛查
Karen Canfell：针对人乳头瘤病毒 (HPV) 的预防性疫苗Gardasil（佳达修）于 15 年前首次推出，可保护女性免受宫颈癌的侵害，现在大多数高收入国家的年轻女孩都定期接种疫苗。 随着时间的推移，更多在女孩时接种过疫苗的女性有资格接受宫颈癌筛查，了解在接种人群中最有效的筛查方法非常重要。
基于此目的，澳大利亚宫颈癌中心于2015年1月开展了一项大规模临床试验（COMPASS研究）以期在大量接种HPV疫苗的人群中进行初级HPV筛查。该研究共纳入76181位女性受试者，主要终点为宫颈上皮内瘤变3级或浸润性宫颈癌（CIN3+）的累计数。此外， COMPASS 试验还在评估新的下一代 HPV 检测平台和分流检测技术，有望在项目层面提高 HPV 检测的整体性能。
Karen Canfell 是澳大利亚癌症委员会癌症筛查和免疫委员会的主席。
地中海饮食减肥法
Jordi Salas Salvadó：没有研究表明，通过减少能量的健康饮食和身体活动来减轻和维持体重可以降低超重或肥胖人群患心血管疾病的风险。 在美国进行的针对糖尿病患者的 Look AHEAD 试验已停止，原因是经过大约 10 年的随访后仍无法有效降低心血管事件和死亡率的风险，尽管长期干预措施之间存在显着差异。见：5年蝉联第一的「地中海饮食」，还能降低痴呆风险！近25万人研究揭示其“防痴呆密码”
我们假设以传统地中海饮食为基础的旨在减肥的强化生活方式干预计划是实现超重和肥胖成年人减肥的可持续长期方法，并且所实现的生活方式改变将对心血管疾病产生有益影响 发病率和死亡率。
2021年5月，Fundació Eurecat开展了一项干预性临床试验（NCT04719052），以评估“地中海”饮食和营养干预对比低脂饮食在青少年人群中的减肥以及降低心血管疾病风险的效果。该研究预计纳入240位年龄-体重百分位数≥90th且未患有任何慢性病的青少年受试者，干预组需要食用来自地中海的健康食品（混合坚果、石榴汁、鹰嘴豆等）和酵母面包，对照组则食用低脂餐（以PREDIMED研究中建议的低脂饮食建议为标准）。研究的主要终点为第4个月和第8个月BMI z-score（基于特定年龄和性别规范的BMI标准化测量值）的变化。
Jordi Salas Salvadó 是西班牙 Rovira i Virgili 大学的杰出营养学教授。
昏睡病（非洲锥虫病）的安全治疗——fexinidazole
Olaf Valverde：2023 年，我们将收到我们对一种突破性的、全口服的、安全的药物进行临床试验测试的完整结果，该药物用于治疗由罗得西亚布氏锥虫引起的昏睡病变异。 也称为非洲人类锥虫病，这种通过采采蝇叮咬传播的被忽视的寄生虫病会导致严重的神经精神疾病。 与 T. brucei gambiense 相比，人类被认为是主要宿主，T. brucei rhodesiense 是高度人畜共患的，动物和牲畜被认为是主要宿主。 它在非洲东部和南部流行，发展迅速，如果不加以治疗，可在数周至数月内导致死亡。
几十年来，流行国家的医生不得不使用美拉胂醇来治疗昏睡病，美拉胂醇是一种砷衍生物，毒性很强，导致 5% 的患者死亡。 我们组织开始开发一系列改良药物，并于2018年注册了fexinidazole，这是一种安全有效的第一个全口服药物，用于治疗由冈比亚布氏锥虫引起的疾病变异。 但是对于患有罗得西亚布氏锥虫引起的变异的患者，医生仍然不得不对晚期病例使用可怕的美拉胂醇。 该临床试验正在评估非昔硝唑对罗得西亚布氏锥虫引起的昏睡病的疗效，并与现有药物美拉胂醇和苏拉明的疗效进行比较。 完整的结果将于 2023 年提交给欧洲药品管理局，我们希望得到好评。详细见：EMA委员会支持批准赛诺菲的fexinidazole治疗昏睡病
Olaf Valverde 是被忽视疾病药物倡议非洲人类锥虫病小组的临床项目负责人。
循环肿瘤细胞——地高辛
Nicola Aceto：我的实验室对转移很感兴趣。 超过 90% 的癌症患者在发生转移时死亡。 这是一个悬而未决的大问题。 我们最近发现，转移主要由循环肿瘤细胞 (CTC) 簇驱动，CTC 是脱离现有肿瘤、在血流中循环然后转移的肿瘤细胞的多细胞聚集体。 这一发现挑战了转移领域的普遍教条，直到几年前，人们还认为转移一次发生在一个细胞上。 得益于新技术，我们终于可以研究患者和动物模型的血液样本，这使我们能够识别 CTC 簇。
我们还发现，有些药物（例如地高辛）能够解离这些细胞并溶解细胞簇，从而避免肿瘤细胞的转移。 我们现在已经建立了一个小型的第一阶段试验作为机制的证明。详细见：治疗心衰药物地高辛可抑制乳腺癌扩散
基于此，该实验室于2020年7月开展了一项I期临床试验（NCT03928210）以验证地高辛对乳腺癌患者CTC簇的影响。该研究预计纳入9例患者，这些患者将在每天上午10点前接受维持剂量（0.125mg和0.25mg）的地高辛。地高辛的每日剂量将根据患者的肾功能和目标血清地高辛浓度计算。研究的主要终点为患者接受地高辛治疗后的平均CTC簇大小（以ng/mL为单位）的变化（仅统计血清地高辛水平高于0.7ng/mL的样本）。研究者将在筛选时、第0天（第一次服用后2小时）、第3天和第7天抽取患者血样用于分析平均CTC簇大小。如果患者的血清地高辛水平在第7天或第14天低于0.7ng/mL，维持治疗将持续至第21天。
地高辛是一种众所周知的治疗心脏病的药物，但它也有这种美丽的副作用。 如果试验成功，我们设想产生改进的簇解离分子，能够实现完全簇溶解并专门用于治疗癌症。 这是下一个雄心勃勃的目标：实现一种旨在阻止癌症扩散的新型癌症治疗方式。
Nicola Aceto 是苏黎世联邦理工学院分子肿瘤学副教授。
Lecanemab 治疗阿尔茨海默病
Allan Levey：在 2023 年，我希望看到更多关于 lecanemab 的同行评审出版物和数据，lecanemab 是一种在研的β淀粉样蛋白原纤维单克隆抗体，用于治疗轻度认知障碍伴阿尔茨海默病。 开发商 Eisai 于 9 月下旬宣布了其针对 lecanemab 的大型全球 3 期验证性 Clarity AD 临床试验的正面结果。lecanemab是渤健和卫材合作开发的一款人源化的抗β-淀粉样蛋白（Aβ）单抗，可以选择性中和并清除导致阿尔茨海默病（AD）神经病变的可溶且有毒性的Aβ聚集体。2021年9月，卫材基于IIb期BAN2401-G000-201研究的数据向FDA滚动提交lecanemab用于治疗AD的上市申请。 我们在 2022 年 11 月底和 12 月初的阿尔茨海默氏症临床试验大会上看到了关于 lecanemab 的大量数据，并于 2022 年 11 月 29 日在新英格兰医学杂志上发表了具有里程碑意义的研究论文。
该论文提供了大量数据以供审查和独立的二次分析。 卫材预计将在 2023 年 3 月底之前向 FDA 提交申请，以获得美国的传统批准以及日本和欧洲的上市许可申请。这是一个关键的 3 期试验，大多数专家认为这是一个巨大的游戏规则改变者。 在阿尔茨海默病中，尚无明确证实的疾病缓解疗法（阿杜卡单抗已获批准，尽管临床疗效不确定）。 直到最近，尽管全行业多年来一直关注基于淀粉样蛋白的疗法，但仍缺乏疾病缓解的证据。
通过这项新的 lecanemab 研究，3 期研究的结果显示临床进展显着减少，证实了早期 2 期研究的结果。 满足了所有主要和次要终点，包括痴呆严重程度、认知和功能能力。 第二个问题是安全性一直是加速批准之前治疗的一个巨大问题。 lecanemab 的结果表明其安全性要好得多，尽管存在不良事件。 这些就是它改变游戏规则的原因。 当更多数据和分析在 2023 年发布时，将收集更多关于益处的大小和持续时间的重要见解，以及更可口和可扩展的皮下给药形式。
Allan Levey 是埃默里大学医学院神经病学系教授兼系主任，也是埃默里大学 Goizueta 阿尔茨海默病研究中心主任。
COVID-19 疫苗接种和艾滋病毒
Glenda Gray：2021 年 12 月，我们开始了一项试验，在八个撒哈拉以南非洲国家的 50 多个研究诊所招募了近 14,500 名参与者。 Ubuntu 多中心 3 期临床试验将评估 mRNA-1273 (Moderna) 疫苗对感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或其他增加重症 COVID-19 风险的合并症的成人 COVID-19 的疗效。 该试验将包括较少数量的 HIV 阴性人群。
迫切需要确定免疫功能低下人群的感染和病毒清除特征，这将在我们的研究中进行评估。 我们预计在 2023 年得出的结果应该表明感染 HIV 的成年人以及患有其他可能使他们面临重症 COVID-19 风险的健康状况的成年人需要多少剂疫苗。 我们还期待有关已感染冠状病毒 SARS-CoV-2 并因此可能具有一定免疫力的人是否需要与先前未感染的人一样多的疫苗剂量的数据。 我们还想知道原始的 Moderna 疫苗是否不如新的二价疫苗，后者包括来自 SARS-CoV-2 受关注变体的刺突蛋白。 这种 mRNA-1273 与二价疫苗的直接比较应该让我们深入了解变体特异性疫苗的效用。 我们希望明年发表这些结果时，它们将有助于完善针对 HIV 感染者的最佳疫苗策略和最佳方案。
Glenda Gray 是南非医学研究委员会的主席兼首席执行官。
镰状细胞病的基因编辑——CTX001
Luigi Naldini：我们都在等待镰状细胞病和地中海贫血基因编辑策略的第一份长期数据。 已经有高效编辑的初步报告。 关键问题是这些基因移植物是否保持稳定。 我们已经看到用慢病毒载体处理的非常安全稳定的干细胞长期移植物，并且安全性延长，但这对基因编辑工具来说是否相同？
Vertex Pharmaceuticals在2018年11月启动了一项单剂量、开放标签、单臂的I/II/III期临床试验（CLIMB-121研究），以评估基因疗法CTX001（exagamglogene autotemcelLuigi）治疗严重镰状细胞病（SCD）患者的疗效和安全性。该研究的关键主要终点为至少连续12个月（VF12）未经历任何严重血管闭塞危象（VOC）的患者比例。
我们可能很快就会在 2023 年看到由 CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 赞助的多中心镰状细胞病基因编辑试验的中期结果。 这是一项针对严重镰状细胞病患者的单臂、开放标签、多中心、单剂量 1/2/3 期研究。 该研究正在评估自体 CRISPR–Cas9 修饰的 CD34+ 人类造血干细胞和祖细胞的安全性和有效性。 参与者通过中央静脉导管接受这些细胞的单次输注。 最感兴趣的结果是参与者至少连续 12 个月没有经历过任何严重的血管闭塞危机。 在不出现不良事件的情况下验证移植物的长期稳定性和多克隆成分至关重要。 除此之外，我们期待看到的是我们所谓的“回写”基因的首次临床测试； 也就是说，通过引入更长序列的编辑来纠正基因突变，这在临床上尚未实现。 我们和其他人正在为此积极密切合作。
该研究的II/III期数据预计将于今年读出。此外，福泰制药曾在2022年9月的一篇新闻中表示，将于2023年第一季度完成CTX001的滚动上市申请。CTX有望成为第一款获批上市的CRISPR-Cas9基因编辑疗法。
路易吉·纳尔迪尼 (Luigi Naldini) 是圣拉斐尔大学医学院细胞和组织生物学以及基因和细胞疗法教授，也是意大利米兰圣拉斐尔电视马拉松基因疗法研究所的科学主任。
减少前列腺癌筛查的危害
Anssi Auvinen：围绕标记 PSA（前列腺特异性抗原）检测的证据充满了矛盾，因为该检测可以检测前列腺癌，但以治疗对健康几乎没有威胁的癌症为代价。 我们的目标是仅检测临床相关的侵袭性前列腺癌，同时尽量减少临床上不重要的低风险癌症的诊断，这些癌症会构成过度诊断（这意味着即使未被发现和治疗，它们也不会进展）。
2018年4月，Tampere University的Anssi Auvinen教授与Helsinki University Hospital合作开展了一项前列腺癌筛查随机试验（ProScreen研究）。该研究预计纳入17400位受试者，旨在评估新的三级筛查算法（前列腺特异性抗原（PSA）检查、激肽释放酶评分（4K评分）和磁共振成像（MRI））在减少不良反应并降低死亡率上的有效性。研究的主要终点为前列腺癌患者的10-15年死亡率。
传统的前列腺癌筛查手段为PSA检查，随后视检查结果进行前列腺穿刺活检，但这种方式存在一定的缺点。除了前列腺癌外，前列腺炎、尿路感染、良性前列腺肥大等疾病也会引起PSA水平升高，因此仅进行PSA筛查容易导致过度诊断进而导致过度治疗，给患者的生活质量带来负面影响。4K评分和MRI是新出现的筛查手段，已有临床试验验证其有效性，但目前尚无评估综合性筛查手段的临床证据。
Anssi Auvinen 是芬兰坦佩雷大学健康科学教授。
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